ハイリスク高齢者における
インフルエンザ流行時の対応
−アマンタジンの治療経験−

　　玖珂中央病院　　吉岡春紀　日高光宣　小野泰一郎　

　　　key words 　インフルエンザ、アマンタジン

はじめに

　今年1998年もインフルエンザが全国各地で流行し、慢性疾患を持ったハイリスクの高齢者や乳児では重症化や死亡例も報告され、マスコミにも取り上げられている。
　山口県でも1998年１月下旬より学童を中心に集団発生が見られ、県衛生公害研究センターで患者の「うがい液」よりインフルエンザＡ香港(H3N2)の分離がなされ、全国的な流行もインフルエンザＡ香港との報告が多い。
　当院でも、1月末より外来でのインフルエンザ様症状の患者が増加し、2月1日より一般病棟入院患者や職員にも「突然の発熱とともに頭痛、関節痛、咽頭痛、倦怠感、嘔吐、食欲不振」などの症状を示す患者の多発が見られた。
　その後療養型病棟でも発症しはじめ、入院患者の発症者は2月12日までに21人となり、高熱の持続により全身状態の悪化や食欲不振、脱水症状が見られる症例もあり、一部に肺炎の合併もみられ、対症療法での限界を感じていた。

　Daviesら1)により開発されたアマンタジンは、Ａ型インフルエンザに対する予防内服・治療薬として米国では広く使用されている2)。
　そこで当院でもインフルエンザの治療薬としてアマンタジンの投与を考慮し、2月13日より新たに発症したインフルエンザ様症状を示す患者にアマンタジンの投与を行い良好な結果を得たので、臨床経験を報告する。

対象および結果
A.対症療法群

　対症療法群は表-１に示すように2月1日から12日までに、突然の38℃以上の発熱とともに頭痛、咽頭痛、咳嗽、関節痛、倦怠感、食欲不振、嘔吐などのインフルエンザ様症状を認めた患者である。性別は、男性７人、女性14人の計21人であり、年齢は51歳から94歳、平均年齢(中央値)は78歳であった。基礎疾患は主として脳梗塞や脳出血の後遺症であるが、慢性呼吸不全で酸素療法中の症例も２例あった。

　対症療法としては基礎疾患にもよるが、主に総合感冒薬、消炎鎮痛剤、鎮咳剤などで治療を開始し、一部抗生剤内服も使用した。寝たきりや鼻腔栄養中、酸素療法中の呼吸不全症例、または極度に食欲低下した患者には補液や二次予防として抗生剤の点滴も併用した。　　　　　　　　

表-1

性	年齢	基礎疾患	最高発熱	有熱期間	治療期間	薬剤費	抗体価
女	51	脳出血後遺症・意識障害	39.3	4日	7日	2098	1024
女	94	脳梗塞・心筋梗塞	39.2	6日	10日	4608	512
女	82	脳梗塞後遺症・うつ病	39.2	5日	5日	134	未検査
女	80	糖尿病性腎症・高血圧	39	4日	6日	210	512
女	76	脳梗塞・弁膜症	38.4	3日	6日	338	128
女	70	慢性気管支炎・呼吸不全	39.2	5日	8日	2610	1024
女	86	多発性脳梗塞・痴呆	39	6日	5日	62	256
男	77	ネフローゼ症候群	38	2日	5日	76	未検査
女	85	小脳梗塞・うつ病	38.5	3日	7日	364	未検査
男	88	脳出血後遺症・痴呆	38.4	3日	7日	376	256
女	78	脳出血後遺症	38.7	5日	7日	144	128
女	54	脳腫瘍術後・乳癌術後	39.5	4日	5日	229	64
男	72	慢性肺気腫・呼吸不全	39	5日	10日	3470	256
女	74	多発性脳梗塞・痴呆	38.2	3日	4日	63	未検査
女	74	外傷性脳出血・狭心症	39.5	4日	6日	1074	1024
女	83	多発性脳梗塞・うつ病	39	7日	13日	2720	512
男	81	脳梗塞後遺症・痴呆	39.1	2日	5日	75	128
男	69	脳出血後遺症・糖尿病	38.7	4日	7日	265	128
女	88	脳梗塞・糖尿病	38.4	5日	7日	349	512
男	77	多発性脳梗塞・うつ病	38.1	3日	5日	124	未検査
	78		38.8	4.2日	6.7日	969.5

　また、発熱時には解熱鎮痛のため座薬（ボルタレンザポ25−50mg）を併用した。

　対症療法群の37.5℃以上の有熱期間は2日から７日間で、平均4.2日間であった。発熱以外の症状は(表-１)の如く頭痛、咳嗽、倦怠感、食欲低下が多く、うち１例は発症３日後より肺炎を合併した重症例である。
　全例解熱後も数日間は投薬、補液などの継続治療が必要であり投薬治療期間は4日から13日間、平均6.7日であった。治癒までに10日間以上かかった症例も3例あった。
これらの症例に使用した医療費の内、薬剤費は通常のかぜ症候群の薬剤費で済んだもの（最低62点）から補液・抗生剤の点滴等行ったもの（最高4608点）まであり平均は969点であった。

　ウイルス学的な検討は、後に確認の目的で行ったため、全例に実施してはいないし、発症後3-4週目のインフルエンザウイルス抗体価1回のみの検査であるが、1例を除きインフルエンザA.武漢(H3N2)が128倍から1024倍と高抗体価を示し対症療法群の殆どでA型インフルエンザの感染が示唆された。

アマンタジンによる治療結果
B.アマンタジン治療群(表-２)

　2月12日に塩酸アマンタジン（以下トーファルミン50mg錠使用）が入荷したため、翌日からの新たな発症例にはすべてアマンタジンの治療を行った。
　投与対象者は対症療法群と同じく突然の38℃を超える熱発者でインフルエンザ様症状を有する者とした。
　投与に先立って、抗ウイルス剤としてのアマンタジンの使用について説明し同意を得た。但し、一部理解力の乏しい高齢者では、入院時に家族へ「入院中の急性疾患への対応は主治医に一任する事」を説明し了解を得ており、直接患者への十分な説明は出来なかった者もあった。

　投与量と投与方法については、米国では専門委員会のガイドラインに、成人では1日量200mg(朝・昼2回)・投与期間3〜5日間と記載されているが高齢者や腎機能低下者では減量の必要性も示されている3,4,5)。
　今回の症例は高齢者が主体であるため、このガイドラインを参考に成人量の半分とし、発症後出来るだけ早くトーファルミン50mgを1錠投与し、その後は１日100mg（朝・夕50mg）を４日間投与する事とした。
　併用薬として総合感冒薬PL顆粒３g／日を全例に併用した。

　結果は表-２の如くである。

表-2

性	年齢	基礎疾患	最高発熱	有熱期間	治療期間	薬剤費	抗体価1	抗体価2
女	88	脳梗塞後遺症・痴呆	38.4	1日	4日	35	16	128
男	71	脳梗塞後遺症	38.5	2日	4日	35		512
女	59	脳出血後遺症・右マヒ	38	2日	4日	57		64
女	84	パーキンソン症・狭心症	39.4	3日	6日	136	32	256
女	86	脳梗塞・痴呆	38	1日	4日	35		64
男	80	脊椎カリエス・下肢麻痺	38.6	1日	4日	24	16	16
男	82	慢性肺気腫・呼吸不全	38	1日	4日	36		64
女	67	脳梗塞・洞機能不全	38	1日	4日	35	32	128
女	94	脳梗塞後遺症	38.2	1日	4日	48		512
男	76	前立腺癌術後・洞機能不全	38.4	1日	4日	32	16	512
女	86	脳梗塞・パーキンソン	40	2日	5日	246	16	512
女	81	脳梗塞・意識障害	38.4	2日	5日	135	16	256
女	82	多発性脳梗塞・うつ病	38.2	2日	4日	45		128
	82		38.4	1.4日	4.3日	69.2	A.武漢. H3N2

　性別は男性4名、女性9名の計13名であり年齢は59歳から94歳。平均年齢(中央値)は82歳であった。基礎疾患は対症療法群と差はなく、ほとんどが脳血管障害後遺症であり、１例慢性呼吸不全症例を含んでいる。
　治療効果の比較(図-1)

　対症療法群と明らかに差が見られたのは有熱期間と治療期間および薬剤費であった。
　有熱期間はアマンタジン投与後ほぼ全例で翌日までに、中にはその日のうちには解熱し（平均1.4日）、当初の我々の予想以上の良好な効果を示した。すぐに解熱できたことで看護もし易く病棟看護職員の印象もきわめて良好であった。投薬治療期間は解熱後も咳嗽や倦怠感などの症状が持続した症例もあったが4〜6日(平均4.2日)で治癒した。１例のみ３日目に38℃の発熱が再発し、アマンタジン投与を２日間延長した。この群の薬剤費は補液を数日行ったものも含め平均69点であり、対症療法群の1割以下で、明らかに薬剤費も安く済んだ。

　
　副作用の発現は注意深く観察したが、アマンタジンに特有と言われている精神神経症状などの明らかなものは臨床上見られなかった。
　血液、生化学検査などの投与前後の比較は行っていない。
　ウイルス学的な検索は対症療法群と同じく発症3-4週目の回復期抗体価検査(表-抗体価2)を行ったが、一部発症1週間以内の急性期抗体価検査(表-抗体価1)を行えた症例では2回の結果を参考にした。
　検索できた範囲では対症療法群と同様にインフルエンザＡ武漢(H3N2) の抗体価の上昇が有意であった。しかし一部抗体価が上昇しなかった症例もありこの群の全てがA型インフルエンザ感染症だったとは言えないかも知れない。また治療群では回復期の抗体上昇が対症療法に比べ低い印象であった。

C.外来治療群(表-3)

　基本的にはアマンタジンの投与は入院患者としたが当院職員と医療関係者の希望者に本人の了解を得て外来での投与を行った。性別は男性1名、女性4人の計5人、年令は30歳から64歳であり基礎疾患はなかった。(表-3)　
　投与量は今回は入院患者と同じく100mg/日とし、4日間投与した。
　発病後からアマンタジン投与までに2日から5日の差はあるが、内服後全例翌日までには解熱し自覚症状も改善した。

　副作用の疑いとして1例に内服後翌日より内服期間中に腰の関節や下肢の脱力感がみられたが内服終了後すぐに改善した。外来治療群ではウイルス学的な検討は行っていない。

表-3

性	年齢	基礎疾患	発熱	自覚症状	有熱期間	開始日	投与後発熱	副作用
女	63	なし	39.5℃	頭痛・咳・関節痛・食欲不振	5日	5日目	1日	なし
男	40	なし	38.6℃	咳・喀痰・関節痛・倦怠感	3日	3日目	1日	なし
女	30	なし	39.3℃	咳・食欲不振	2日	2日目	1日	なし
女	36	なし	39.4℃	頭痛・咳・関節痛・倦怠感	3日	2日目	1日	関節の脱力
女	32	なし	39.6℃	頭痛・咳・関節痛・倦怠感	3日	2日目	1日	なし

考案

　　インフルエンザは突然の高熱、全身倦怠感などで発症し高齢者や乳児では重症化や死亡例も報告されている。老人病院や特別養護老人ホームなど慢性疾患を持つハイリスクの高齢者の収容施設ではインフルエンザの集団発生が時に重篤な症状・経過を示し肺炎その他を合併することも少なくなく、流行の度にみられる超過死亡の山はインフルエンザの脅威を何よりも雄弁に物語っている6)。超過死亡とは、その死因は統計上インフルエンザとされていないが、高齢者や基礎疾患を有するものの死亡率がインフルエンザの流行に伴って上昇する現象であり、インフルエンザは「死ぬことのある流行性疾患」としての認識が必要であると警告されている7)。
　インフルエンザの予防は、本来は予防ワクチンの接種によるべきものと考えられるが、ワクチンの効果や集団で接種することが適切であるかなどの問題点が審議され、1994年の予防接種法改正で「全年令特に幼稚園（保育園）児〜中学生および高齢者を対象とする任意接種にする」と改められた。
　一方集団接種が廃止され希望者への接種となったため、接種者が少なくなり今年の様な予想以上の集団発生の年にはワクチンの在庫も少なく流行時には手に入り難く、またワクチンは接種しても抗体が産生されるまでにはおよそ２週間を要するので、特殊な状況下、たとえば、すでにインフルエンザの流行がある地域、あるいはある施設で始まってしまっているような場合は、効果が期待できないのが現状である。

　1964年にDaviesら1)により米国で開発されたアマンタジンは、Ａ型インフルエンザに対する予防内服・治療薬として米国では広く使用されており、老人ホーム入居者を中心に、毎年のインフルエンザ流行期には、約100万人が内服しているといわれている2)。最近、新型のインフルエンザの出現が予測されるため、その対策の一環として、各国でアマンタジンの採用が検討されており、予防効果と治療効果が見られることも報告されている8)。

　アマンタジンはインフルエンザウイルスに対する特異的療法として、インフルエンザウイルスの脱殻、侵入を阻止し、抗ウイルス作用を示すと考えられており、感染防止の効果はやや低いが、発病を防止する臨床効果は70〜90％と報告されている9)。

　治療効果に関して、我が国では北本ら10,11）の報告があり、アマンタジンの投与により有熱期間の短縮が認められ、全身症状や呼吸器症状に対しても効果が見られている。

　一方、本邦の多くの医学書や治療、処方集などではA型インフルエンザに対する予防・治療薬としてアマンタジンの記載がなされているにもかかわらず、一般の医師には馴染みのない薬剤である。これは我が国ではアマンタジンは抗パーキンソン剤、あるいは脳梗塞に伴う意欲・自発性低下の改善剤として保険適応は認められているが、A型インフルエンザへの抗ウイルス剤としての保険適応が認められていないためであろう。

　当院でも当初ワクチンの入手が困難で、アマンタジンの予防投与を考慮したが、入院患者全例に予防投与を行うことは現実的でなく、またアマンタジンも在庫が少なく、各問屋に在庫調査を依頼し、注文して5日目の2月12日に入荷した製品も最初はトーファルミン50mg錠の100錠包装がやっとであった。

　そのため発病後の症状の改善と病期短縮を目的に治療投与を行ったが、現在まで極めて良い印象を持っていると同時に、A型インフルエンザの治療薬として有効な薬剤だと考えている。

　またアマンタジンは薬剤費も安く、短期間の投与で改善でき医療費の削減にもなり経済効果の面でも考慮すべき薬剤だと考えている。

　投与量・投与方法に関して、米国では「成人で1日量200mgを2回に分けて内服、発病後なるべく早くから投与を開始し（発病後24〜48時間以内が望ましい），ふつう3〜5日間あるいは症状の軽快後48時間まで続ける」との専門委員会の勧告3,4)があるが本邦では定められたものはない。またこのガイドラインでは副作用の発現頻度が薬剤濃度が高いときに増すため高齢者では減量すること、またアマンタジンは体内で変化を受けないまま腎から排泄されるために腎機能低下者でも減量することを勧告している5)。

　今回は高齢者が主体であるため投与量は100mg/日(50mg2回投与)・投与期間は4日間としたが、高齢者以外の投与量、投与期間などは今後検討の余地を残している。一部職員の外来での投与で100mg/日でも有効なことより、成人でも100mg/日で良いのではないかと考えているが今後の多施設での検討が必要である。幼児、小児への投与に関しての検討は行なっていない。

　また、アマンタジンは本邦では未だインフルエンザには保険適応がないため投与前の説明と同意の必要性がある。そこで理解可能な患者には抗ウイルス剤としてのアマンタジンの使用を説明し了解を得たが、今回の投薬は長期入院中の高齢者が主体であり、しかも急性疾患であるためすべての患者には十分な説明は行えていない。そのため投与開始に先立って院内感染対策委員会でアマンタジンの作用機序、副作用の解説や米国での使用経験、インターネットで得られた資料などを看護職員に説明し病棟での対応にそなえた。

　副作用に関しては、神経興奮，不安，集中力低下，めまいなどの中枢神経症状，吐き気，食欲不振などの消化器症状がみられることがあるが，いずれも軽症で投薬を中止すれぱ消退すると報告5)されており、今回の検討では外来で投与した若年者に1例、腰と下肢の脱力感を認めた程度であり内服終了後改善している。入院患者では、理解力の乏しい患者さんでも投与期間中明らかな異常症状の発現は認められなかった。

　今回検討した症例は少なく、予期しない副作用や無効例も考えられるため、多くの施設で検討され、より効果的な副作用の少ない投与量が検討されるべきだと考えている。

　一方細菌感染症に対する抗菌剤療法において最も重要な問題の１つは薬剤耐性の問題であり、アマンタジンについて早くも耐性を示すインフルエンザ株の出現が見られている。このためアマンタジンは予防投与に限り、治療投与に慎重な意見9)もある。治療に際しては症状軽快後なるべく早く投与を中止すべきである3,5)としている。
　従って安易な使用は避けねばならないし、将来わが国においてアマンタジンがインフルエンザに対して実際に用いられるようになる段階では、前もってこの点に対する注意を喚起しておく必要がある5)と考えられている。

　最後に、インフルエンザを引き金に不幸な転機をとることもあるハイリスクの高齢者では、発病後の投与でも短期間に症状を改善する事の出来るアマンタジンは検討すべき薬剤であり、今後その保険適応と安全性の検討は、一般成人や小児、死亡率の多い乳幼児への対応をも考慮しながら厚生省も早急に取り組むべき課題であると考えている。

結語

1).高齢者の入院患者を対象として、インフルエンザ様疾患の急性発症時よりアマンタジン(100mg/日・4日間)を投与した。

2).解熱効果、自覚症状の改善は短期間に見られ、有熱期間・病悩期間も短縮され、経済的にも有効な治療薬と考えられた。

3).これまでの経験では重大な副作用の発現は見られなかった。

4).インフルエンザ様疾患流行期には、ハイリスクの高齢者には考慮されるべき薬剤と考えられた。

1) Davies,W.L. et al.： Science，144：862〜863.1964.

2) Arden,N.H. et al.：Arch.Int.Med. 148：865.1988.

3）Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices：Prevention and Control of Influenza．MMWR，44，RR-3，1995．　

4) Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee：MMWR，35，p.325 Table 2 ，1986．

5) 加地正郎編：インフルエンザとかぜ症候群、南山堂、P109-111, 1997

6) 根路銘国昭、他：臨床と研究，65（11）：3449，1988.

7) 加地正英、他：臨床と研究、73(12)：2716〜2719,1996.

8) 小野寺一清、他：抗ウイルス剤、学会出版センター、p103,1991.

9) 菅谷憲夫：日本醫事新報、No3804、1998.

10) 北本　治、他：日本醫事新報、Ｎｏ2393，9〜15，1968．

11) 北本　治、他：日本醫事新報、Ｎｏ2396，15〜20，1970．